武大科学家发现病毒进化规律 提出广谱新冠疫苗设计新策略

原标题：武汉大学病毒学专家提出广谱新冠疫苗设计新策略

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的疫情仍在持续，迄今全球新冠病毒感染者已达6亿4千多万人次，死亡约660余万人（据世界卫生组织官网）。随着病毒传播与流行的时间越长，病毒不断积累变异，加上人体免疫以及疫苗免疫的选择压力，新冠病毒已由最初的原始毒株进化出多谱系的变异毒株。世界卫生组织根据病毒变异对传播力、毒力、疾病严重程度以及对现有药物与疫苗的影响，将一些变异病毒命名为重点关注的变异株（variant of concern, VOC）和一般关注变异株（variant of interested, VOI）。其中被列为VOC的有5种：阿尔法（Alpha）、贝塔（Beta）、伽马（Gamma）、德尔塔（Delta）和奥密克戎（Omicron）。不同的VOC自新冠病毒流行以来不断替换，目前全球主要流行的VOC株为Omicron毒株及其亚系（图1）。

图1.截至2022年12月SARS-CoV-2突变株出现的频率

然而，与病毒变异速度不匹配的是疫苗研发需要漫长的周期，目前上市的大部分疫苗（灭活疫苗、亚单位疫苗、核酸疫苗、病毒载体疫苗等）仍以新冠病毒原型株为抗原，其对Omicron及其亚系毒株的中和能力均有不同程度的下降。即便疫苗企业可以根据流行毒株变化更新疫苗，也往往会滞后于变异病毒的出现。因此，如何研发一种既能对抗当下流行毒株、又能对抗未来可能出现的变异流行株的相对广谱的疫苗，是一个重要的科学问题。

武汉大学病毒学国家重点实验室蓝柯教授和徐可教授团队通过追踪新冠病毒刺突蛋白（S蛋白）的进化和突变规律，提出了“基于病毒进化共识序列，优化设计疫苗免疫原”的广谱疫苗设计新策略，该成果早在2021年12月23日发表于预印本平台bioRxiv，并于2023年1月4日经同行评议，正式发表于著名学术期刊SCIENCE Translational Medicine（《科学.转化医学》）。研究以“Vaccination with Span, an antigen guided by SARS-CoV-2 S protein evolution, protects against challenge with viral variants in mice”为题，研发了一种覆盖“共性突变”的广谱疫苗免疫原Span（泛新冠病毒S抗原），可诱导产生针对阿尔法（Alpha）、贝塔（Beta）、伽马（Gamma）、伊塔（Eta）、卡帕（Kappa）、德尔塔（Delta）、拉姆达（Lambda）和奥密克戎（Omicron）及其亚系在内的广谱中和抗体，保护实验小鼠抵抗包括Omicron在内多种新冠病毒变异株的致死性攻击。

该研究首次报道了新冠病毒的进化路径，发现在人群中存活下来的病毒分离株中，新冠病毒刺突（Spike，S）蛋白的突变并不是完全随机的，而是沿着三条定向路径进化。其中一条路径是突变导致高细胞感染性的同时保持弱的免疫逃逸能力（如Delta株和Lambda株），第二条路径是突变导致低细胞感染性的同时获得强免疫逃逸能力（如Gamma株），第三条路径的变异株数量相对较少，它们的细胞感染性和免疫逃逸能力同时增强（如Beta株）（图2）。这说明在大多数情况下，S蛋白的突变对功能的调控是需要协调的，而不是简单的增强或减弱。现在广泛流行的Omicron株免疫逃逸的能力最强，对大部分现有抗体的综合逃逸能力达到原始毒株的3倍以上，但其对A549（人肺癌上皮细胞）、Caco-2（人结直肠癌细胞）等易感细胞的感染性并未提升，这说明Omicron株仍在平衡S蛋白的不同功能，需要持续观测和评估。

图2.新冠病毒S蛋白的进化规律（包含11,650,487条序列）